Κατά τη μυθολογία, η Λαμία χτίστηκε από τον Λάμο, το γιο του Ηρακλή και της Ομφάλης, της ακόλαστης χήρας – βασίλισσας της Λυδίας που αγόρασε από τον Ερμή τον Ηρακλή. Μια άλλη εκδοχή είναι ότι χτίστηκε από τη Λαμία, τη βασίλισσα των Τραχινίων, θυγατέρα του Ποσειδώνα. Η λέξη Λαμία ετυμολογικά συγγενεύει με το «λαιμός» ή «λάμος», που σημαίνει χάσμα, βάραθρο ή και αχόρταγος, λαίμαργος. Είναι γνωστό πως μέσα από την πόλη περνούσε μεγάλο και βαθύ ρέμα. Στη βορειανατολική πλευρά της Πλατείας Λαού, σε πρόσφατη ανασκαφή για ανοικοδόμηση αποκαλύφθηκε ένα βαθύ φαράγγι με τρεχούμενο νερό. Δεν αποκλείεται η Λαμία να ονομάστηκε έτσι από το ρέμα και τις πολλές της λάμιες που ζούσαν εκείνα τα χρόνια στην πυκνή της βλάστηση. Άλλη θεωρία είναι εκείνη που αναφέρει ο Αριστοτέλης. Η λέξη Λαμία είναι γένους θηλυκού, ονόματος επιθέτου και σημαίνει την περιοχή, τη χώρα, την πόλη που βρίσκεται ανάμεσα σε δύο λόφους. Γύρω στα 19 μ.Χ. η Λαμία για πρώτη φορά χάνει το όνομά της και λέγεται Σεβαστή προς τιμήν του Ρωμαίου αυτοκράτορα («Σεβαστός» ήταν η ελληνική απόδοση του λατινικού τίτλου Augustus).
Παραμένει άγνωστο πότε έλαβε και πάλι το όνομα Λαμία, όπως επίσης και πότε και από ποιους μετονομάστηκε Ζητούνι. Ίσως αυτή η αλλαγή να έγινε στους χρόνους του Ιουστινιανού. Συναντάται ως Ζητούνι στην Η΄ Οικουμενική Σύνοδο, στα 869. Εμφανίζεται με παραλλαγές, όπως: Ζητούνιον, Ζηρτούνιον, Ζητόνιον, Gipton (κατά τους βυζαντινούς χρόνους), Situn (κατά την περίοδο της Φραγκοκρατίας), El Sito (κατά την σύντομη κατοχή των Καταλανών) και Ιζντίν κατά τους χρόνους της Τουρκοκρατίας. Πολλοί ιστορικοί προσπάθησαν να δώσουν κάποια εξήγηση όσον αφορά στην προέλευση της λέξης. Μερικοί πιστεύουν πως προέρχεται από το τούρκικο ή αραβικό Zeitun που σημαίνει ελιά.
